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Il percorso museale comprende la barocca Cappella dei Principi rivestita di marmi e pietre dure e la Sagrestia Nuova di Michelangelo. La prima conserva nella cripta le sepolture dei membri del ramo granducale della dinastia medicea, nella fastosa sala al piano superiore i cenotafi di sei granduchi e in due vani ai lati dell'altare il tesoro di San Lorenzo, costituito da reliquiari e altri arredi, capolavori dell'oreficeria rinascimentale e barocca.La Sagrestia Nuova fu commissionata dai papi Medici Leone X e Clemente VII a Michelangelo che la iniziò nel 1520 lasciandola incompiuta alla sua partenza per Roma nel 1534. L'assetto attuale riflette i riordini effettuati dopo la metà del Cinquecento da Giorgio Vasari e in seguito intorno alla metà del XIII secolo.Contiene la tomba di Lorenzo il Magnifico e di suo fratello Giuliano con la statua della Madonna col Bambino e le tombe di Lorenzo duca di Urbino e di Giuliano duca di Nemours con i ritratti dei due duchi e le allegorie del Giorno, della Notte, dell'Aurora e del Crepuscolo, tutte sculture di mano di Michelangelo. Dalla sinistra dell'altare si accede (solo su prenotazione) al piano interrato, dove si trova la cosiddetta 'stanza segreta di Michelangelo', scoperta per caso nel 1975, le cui pareti sono coperte di disegni di grande formato attribuiti al Maestro. Inizialmente pertinenti alla basilica di San Lorenzo di patronato mediceo, dal 1869 queste cappelle funebri furono nominate monumento nazionale e furono rese indipendenti dalla chiesa. Nel 1874 si arricchirono anche della Cripta lorenese, luogo di sepoltura dei membri della dinastia Asburgo-Lorena che governò il granducato di Toscana dal 1737 al 1859. Un innovativo inserto contemporaneo, progettato dallo studio di Architettura Paolo Zermani e Associati in armonia con la storia del complesso, è costituito dal nuovo bookshop sotterraneo e dalla nuova uscita del Museo, inaugurati nel 2023.